Osmanlı sultanlarının on üçüncüsü, İslam halifelerinin yetmiş sekizincisi. 1566 tarihinde Manisa’da doğdu. Babası Üçüncü Murad Han, annesi Safiye Valide Sultandır. Şehzadeliğinde; yüksek din, fen, idari ve askeri ilimleri, kıymetli alimlerden öğrenerek yetiştirildi. İlk hocası İbrahim Cafer Efendidir. Haydar Efendi, Pir Mehmed Azmi Efendi, Sultan Selim Medresesi Müderrisi Nasuh Nevali Efendiden ders aldı. Tarihe geçen muhteşem bir merasimle sünnet edildi. 1583’te Manisa sancağı Valiliğine tayin edildi. Kumandanlık ve devlet idaresi siyasetini iyice öğrenmek için Manisa’ya gönderildiğinde yanına müderrisi Nasuh Nevali Efendi, lalası Sipahi Bey ile Defterdar Baş ruznamecisi Hasan Beyzade, Nişancı Lala Mehmed Paşa, Reisülküttab olarak da Abdurrahman Çelebi ve diğer vazifeliler verildi. 1595’in Ocak ayına kadar Manisa’da valilik yaptı.
Babası Üçüncü Murad Hanın vefatından on bir gün sonra 17 Ocak 1595 tarihinde Manisa’dan İstanbul’a gelip, sultan ilan edildi. İlk icraatı, devlet ve saltanatın emniyetini kuvvetlendirip, tayinlerde bulunmak oldu. Ulemadan Sadeddin Efendiyi hocalığına, Ferhad Paşayı Sadrazamlığa, Halil Paşayı da Kaptan-ı deryalığa tayin etti. 1593’ten beri devam eden Avusturya harpleri esnasında, papa Sekizinci Clément’in teşvik ve propagandalarıyla, ahalisi Hıristiyan olan Osmanlı Devletine tabi Erdel, Eflak ve Boğdan Voyvodalıkları Türklere karşı isyan ettiler. Sadrazam Ferhad Paşa, Eflak Seferi için Serdar-ı ekrem tayin edildi. 14 Mayıs 1595’te Eflak ve Boğdan’ın imtiyazlı prenslik statüsü kaldırılıp vilayet haline getirilerek, valiler tayin edildi. Papa’nın çağrısıyla Almanya, Avusturya, Belçika, Bohemya, İtalya, Macaristan’dan toplanan elli bin piyade ve yirmi bin süvariden meydana gelen Hıristiyan ordusu, Avusturyalı Prens Mansfeld emrinde yardıma geldiğini haber alan Eflak Voyvodası Mihail, binlerce Müslümanı kılıçtan geçirip, her yeri harap etti. Prens Mansfeld, 1 Temmuz 1595’te Osmanlı idaresindeki Macaristan’ın Estergon Kalesini kuşattı. Serdar-ı ekrem Ferhad Paşanın ve eski Vezir-i azam Koca Sinan Paşanın taraftarları seferde bozgunculuk yaptılar. Ferhad Paşa vazifesinden alınarak, Koca Sinan Paşa tekrar Vezir-i azam ve serdarlığa getirildi. birbiri ardına gelen felaketler ve ölümler sebebiyle düşman karşısında kesin zafere gidilemedi. Sadrazamlardan Ferhad Paşanın idamı, Lala Mehmed ve Koca Sinan Paşaların vefatları ve 27 Ekim 1595 Köprü Faciasıyla Akıncı Ocağının çok zarar görmesi neticesinde, Estergon, Vişegrad, Tegovişte, Yergöğü düşman eline geçti. Hıristiyanlar yerli ahaliye ve esir kumandanlara insanlık dışı fiillerde bulundular. Önemli devlet adamları ile 3500 asker, Voyvoda Mihail tarafından kazığa vuruldu.
Eflak ve Macaristan cephelerinde, Osmanlı şehirlerinin düşman ordularınca yıkılıp yakılması, ahalinin kılıçtan geçirilmesine son vermek için Üçüncü Mehmed Han, Vezir-i azam Damad İbrahim Paşanın da tavsiyesiyle 20 Haziran 1596 tarihinde Eğri Seferine çıktı. Üçüncü Mehmed Hanın, ordusunun başında bizzat sefere çıkması askerleri coşturdu. Müslümanları zulümden kurtarmak aşkı ve şevkiyle Edirne, Filibe, Niş, Belgrad yolundan Sirem’e gelindi. 26 Ağustos 1596 tarihinde Sirem’deki Salankamen Kalesindeki harp meclisinde, isyan halindeki Erdel üzerine mi yoksa Avusturya işgalindeki Macaristan topraklarına mı sefer edilmesi müzakeresi yapıldı. Eğri’nin askeri strateji bakımından daha fazla kıymet arz etmesinden, Avusturya Cephesi hedef tayin edildi. 21 Eylül 1596 tarihinde Macaristan topraklarındaki Eğri Ovasına gelen Sultan Mehmed Han, Otağ-ı Hümayuna yerleşti. 24 Eylül 1596 tarihinde başlatılan Eğri Kalesi kuşatmasında, 4 Ekim’de dış kalenin fethinden sonra iç kale de 12 Ekimde vire ile teslim oldu. Eğri’deki Avusturya askeri cezalandırıldı. Şehrin en büyük kilisesi camiye çevrilerek, 18 Ekim Cuma günü Türk-İslam an’anesince Sultan Mehmed Han, Cuma namazını burada kıldı.
Eğri fatihi Sultan Üçüncü Mehmed Han, 23 Ekim 1596 tarihi Harp meclisi kararınca ileri harekata devam etti. 24 Ekim 1596 tarihinde, Haçova’da Alman, Avusturya, Çek, Fransız, İspanya, İtalyan, Leh, Macar, Papalık askerlerinden meydana gelen 300.000 mevcutlu Hıristiyan ordusuyla karşılaşıldı. 100-110.000 mevcutlu Osmanlı ordusu, 25 Ekim günü başlayan Haçova Meydan Muharebesinde 26 Ekimde düşman ordusunu mağlup etti (Bkz. Haçova Meydan Muharebesi). Haçova’da büyük bir zafer kazanılmasının ardından, 22 Aralık 1596 tarihinde İstanbul’a dönüldü. İstanbul’da Eğri ve Haçova zaferleri sevinciyle, üç gün üç gece merasim ve şenlikler yapıldı. Şair Baki dahil birçok divan şairleri Sultan’a kasideler, manzum tarihler ve zafernameler sundular. Avusturya cephesine Satırcı Mehmed Paşa Serdar-ı ekremliğe tayin edildi.
Osmanlı Devletinin Avrupa cephesinde harplerle uğraşmasını fırsat bilen İran Safevi Devleti Anadolu’da, önce propaganda faaliyetlerini başlatıp, isyanlar çıkarttı (Bkz. Celaliler). Celali isyanları denilen bölücü ve yıkıcı faaliyetlerin ardından, Safeviler, Osmanlı Devleti hududuna saldırdılar. Avusturya ve İran cephelerini halletmek çarelerini araştıran Üçüncü Mehmed Han, 1603 yılında 21/22 Aralık gecesi vefat etti. Ayasofya Camii bahçesindeki türbesine defnedildi.
Sultan Üçüncü Mehmed Han çok nazik, halim selim, vakur, kerim bir şahsiyete sahipti. Sancakbeyliğinden saltanata gelen son Osmanlı padişahıdır. Bütün Osmanlı padişahları gibi iyi bir şair olup şiirlerinde Adli mahlasını kullanırdı. Beş vakit namazını daima cemaatle kılardı. Devrin kaynakları dindarlığını, hazret-i Muhammed (sallallahü aleyhi ve sellem), Dört Halife, Eshab-ı kiram ve alimlere hürmetini yazar. Bunların adı bahsedildiği an hürmeten ayağa kalkardı.